The Manusia Genom Proyek mengungkapkan bahwa ~1-2% dari kami genom membuat protein fungsional sementara peran 98-99% sisanya masih misterius. Para peneliti telah mencoba mengungkap misteri seputar hal tersebut dan artikel ini menyoroti pemahaman kita tentang peran dan implikasinya manusia kesehatan dan penyakit.
Sejak saat itu Manusia Genom Proyek (HGP) selesai pada bulan April 20031, diperkirakan dengan mengetahui keseluruhan urutan manusia genom yang terdiri dari 3 miliar pasangan basa atau 'pasangan huruf', genom akan menjadi buku terbuka yang dapat digunakan oleh para peneliti untuk menunjukkan dengan tepat bagaimana suatu organisme kompleks sebagai a manusia menjadi karya yang pada akhirnya akan mengarah pada penemuan kecenderungan kita terhadap berbagai jenis penyakit, meningkatkan pemahaman kita tentang mengapa penyakit terjadi dan juga menemukan obat untuk penyakit tersebut. Namun, situasinya menjadi sangat membingungkan ketika para ilmuwan hanya mampu menguraikan hanya sebagian saja (hanya ~1-2%) yang membuat protein fungsional yang menentukan keberadaan fenotipik kita. Peran 1-2% DNA untuk membuat protein fungsional mengikuti dogma sentral biologi molekuler yang menyatakan bahwa DNA pertama kali disalin untuk membuat RNA, terutama mRNA melalui proses yang disebut transkripsi, diikuti dengan produksi protein oleh mRNA melalui translasi. Dalam bahasa ahli biologi molekuler, ini 1-2% dari manusia genom kode untuk protein fungsional. Sisanya yang 98-99% disebut sebagai 'DNA sampah' atau 'DNA gelap masalah' yang tidak menghasilkan protein fungsional apa pun yang disebutkan di atas dan dibawa sebagai 'bagasi' setiap kali a manusia makhluk lahir. Untuk memahami peran 98-99% sisanya genom, proyek ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).2 diluncurkan pada bulan September 2003 oleh Nasional Manusia Genom Lembaga Penelitian (NHGRI).
Temuan proyek ENCODE telah mengungkapkan bahwa sebagian besar kegelapan masalah'' terdiri dari rangkaian DNA tanpa kode yang berfungsi sebagai elemen pengatur penting dengan menghidupkan dan mematikan gen pada jenis sel berbeda dan pada titik waktu berbeda. Tindakan spasial dan temporal dari rangkaian regulasi ini masih belum sepenuhnya jelas, karena beberapa di antaranya (elemen regulasi) terletak sangat jauh dari gen tempat mereka bertindak, sementara dalam kasus lain elemen-elemen tersebut mungkin berdekatan.
Komposisi beberapa wilayah manusia genom telah diketahui bahkan sebelum peluncurannya Manusia Genom Proyeksikan ~8% dari itu manusia genom berasal dari virus genom tertanam dalam DNA kita sebagai manusia retrovirus endogen (HERV)3. HERV ini terlibat dalam memberikan kekebalan bawaan terhadap penyakit ini manusia dengan bertindak sebagai elemen pengatur gen yang mengontrol fungsi kekebalan tubuh. Signifikansi fungsional dari 8% ini dikuatkan oleh temuan proyek ENCODE yang menyatakan bahwa mayoritas 'gelap' masalah berfungsi sebagai unsur pengatur.
Selain temuan proyek ENCODE, sejumlah besar data penelitian tersedia selama dua dekade terakhir yang menunjukkan masuk akalnya peran regulasi dan pembangunan untuk 'dunia gelap'. masalah'. Menggunakan GenomStudi asosiasi luas (GWAS), telah diidentifikasi bahwa sebagian besar wilayah DNA yang tidak mengkode berhubungan dengan penyakit dan sifat umum4 dan variasi di wilayah ini berfungsi untuk mengatur timbulnya dan tingkat keparahan sejumlah besar penyakit kompleks seperti kanker, penyakit jantung, gangguan otak, obesitas, di antara banyak lainnya.5,6. Studi GWAS juga mengungkapkan bahwa sebagian besar urutan DNA non-coding dalam genom ditranskripsi (dikonversi menjadi RNA dari DNA tetapi tidak diterjemahkan) menjadi RNA non-coding dan gangguan regulasi mereka menyebabkan penyakit diferensial yang menyebabkan efek.7. Ini menunjukkan kemampuan RNA non-coding untuk memainkan peran pengaturan dalam perkembangan penyakit8.
Selanjutnya, beberapa materi gelap tetap sebagai DNA non-coding dan berfungsi secara regulasi sebagai penambah. Seperti kata menyarankan, enhancer ini berfungsi dengan meningkatkan (meningkatkan) ekspresi protein tertentu dalam sel. Ini telah ditunjukkan dalam penelitian baru-baru ini di mana efek penambah dari wilayah non-coding DNA membuat pasien rentan terhadap penyakit autoimun dan alergi yang kompleks seperti penyakit radang usus.9,10, sehingga mengarah pada identifikasi target terapi potensial baru untuk pengobatan penyakit inflamasi. Peningkat dalam 'materi gelap' juga telah terlibat dalam perkembangan otak di mana penelitian pada tikus telah menunjukkan bahwa penghapusan daerah ini menyebabkan kelainan pada perkembangan otak.11,12. Studi-studi ini mungkin membantu kita untuk lebih memahami penyakit saraf kompleks seperti Alzheimer dan Parkinson. 'Materi gelap' juga telah terbukti berperan dalam perkembangan kanker darah13 seperti leukemia myelocytic kronis (CML) dan leukemia limfositik kronis (CLL).
Dengan demikian, 'materi gelap' merupakan bagian penting dari manusia genom dari yang disadari sebelumnya dan mempunyai pengaruh langsung manusia kesehatan dengan memainkan peran regulasi dalam pengembangan dan permulaan manusia penyakit seperti yang dijelaskan di atas.
Apakah itu berarti seluruh 'materi gelap' ditranskripsi menjadi RNA non-coding atau memainkan peran penambah sebagai DNA non-coding dengan bertindak sebagai elemen pengatur yang terkait dengan predisposisi, permulaan, dan variasi dalam berbagai penyakit yang ditimbulkannya. manusia? Penelitian-penelitian yang dilakukan hingga saat ini menunjukkan bahwa penelitian yang sama dan lebih banyak lagi di tahun-tahun mendatang akan lebih banyak dilakukan dan akan membantu kita menggambarkan dengan tepat fungsi dari keseluruhan 'materi gelap', yang akan mengarah pada identifikasi target-target baru dengan harapan menemukan obat untuk penyakit tersebut. penyakit yang melemahkan yang menimpa umat manusia.
***
Referensi:
1. “Penyelesaian Proyek Genom Manusia: Pertanyaan yang Sering Diajukan”. Manusia Nasional Genom Lembaga Penelitian (NHGRI). Tersedia online di https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Diakses pada 17 Mei 2020.
2. Smith D., 2017. The misterius 98%: Para ilmuwan melihat untuk menyinari 'genom gelap'. Tersedia secara online di https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Diakses pada 17 Mei 2020.
3. Soni R., 2020. Manusia dan Virus: Sejarah Singkat Hubungan Kompleks Mereka Dan Implikasinya Terhadap COVID-19. Scientific European Diposting 08 Mei 2020. Tersedia online di http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Diakses pada 18 Mei 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, dkk. Lokalisasi sistematis dari variasi umum terkait penyakit dalam DNA pengatur. Sains. 2012 7 Sep;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Katalog Studi Asosiasi Genom-Wide yang Diterbitkan. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potensi implikasi etiologi dan fungsional dari lokus asosiasi genom untuk penyakit dan sifat manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St Laurent G, Vyatkin Y, dan Kapranov P. RNA materi gelap menerangi teka-teki studi asosiasi genom-lebar. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Mengungkap peran "materi gelap" genom dalam penyakit manusia. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Mengungkap bagaimana 'materi gelap' daerah genom mempengaruhi penyakit inflamasi. Diposting 13 Mei, 2020. Tersedia online di https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Diakses pada 14 Mei 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. dkk. 2020. Enhancer distal pada lokus berisiko 11q13.5 mendorong penekanan kolitis oleh sel Treg. Alam (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE dkk. 2018. Enhancer ultra-konservasi diperlukan untuk perkembangan normal. Sel 172, Edisi 3, P491-499.E15, 25 Januari 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA 'Materi gelap' mempengaruhi perkembangan otak DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Materi gelap: Membedakan kanker darah halus menggunakan DNA tergelap DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
