Para peneliti telah membangun perpustakaan dok virtual besar yang akan membantu menemukan obat dan terapi baru dengan cepat
Untuk mengembangkan obat dan obat baru untuk penyakit, cara yang potensial adalah 'menyaring' sejumlah besar molekul terapeutik dan menghasilkan 'petunjuk'. Penemuan obat merupakan proses yang panjang dan menantang. Untuk mempercepat proses penemuan obat baru, perusahaan obat umumnya menggunakan struktur inti (disebut perancah) dari molekul mirip obat yang sudah dikenal karena menjelajahi molekul baru itu sulit dan mahal.
Pendekatan penemuan obat berbasis struktur
Pemodelan komputasi diikuti oleh maya atau di silikon memasukkan senyawa kimia ke dalam protein target merupakan pendekatan alternatif yang menjanjikan untuk mempercepat obat penemuan dan mengurangi biaya laboratorium. Docking molekuler kini menjadi bagian integral dari struktur berbasis komputer desain obat. Banyak program perangkat lunak seperti AutoDock dan DOCK tersedia yang dapat melakukan docking secara mandiri dalam sistem komputer dengan konfigurasi tinggi. Struktur makromolekul 3-D dari reseptor target diambil baik dari metode eksperimental seperti kristalografi sinar-X atau melalui silikon pemodelan homologi. ZINC adalah database open source yang tersedia secara bebas dari 230 juta senyawa yang tersedia secara komersial dalam format 3D yang dapat diunduh yang dapat digunakan untuk docking molekuler dan penyaringan virtual Setelah docking, molekul dapat dianalisis secara visual tentang seberapa baik mereka terhubung ke protein reseptor. Analisis ini mencakup energi ikat yang dihitung dan konformasi 3D-nya. Interaksi antara senyawa dan protein target dapat memberikan informasi tentang sifat farmakologi molekul tersebut. Pemodelan komputasi dan docking memberikan kesempatan untuk menyaring sejumlah besar molekul sebelum melanjutkan ke laboratorium basah, mengurangi sumber daya karena hanya infrastruktur komputasi satu kali yang diperlukan untuk disiapkan.
Membangun dan memanfaatkan perpustakaan besar untuk docking in silico
Dalam sebuah studi baru yang diterbitkan di Alam, peneliti menganalisis docking virtual berbasis struktur dari perpustakaan yang berisi 170 juta molekul yang mengejutkan. Pustaka ini didasarkan pada penelitian sebelumnya yang menggunakan metode docking berbasis struktur virtual untuk memahami efek obat antipsikotik dan docking LSD pada reseptornya masing-masing. Studi ini membantu berhasil merancang obat penghilang rasa sakit yang selektif dapat mengikat analgesik dikurangi efek samping morfin.
Jutaan molekul mirip obat yang beragam diketahui ada tetapi mereka tidak dapat diakses karena keterbatasan yang dihadapi dalam membangun perpustakaan molekuler. Teknik dok virtual dapat menampilkan positif palsu yang disebut 'umpan' yang mungkin terpasang dengan baik di silikon tetapi mereka tidak akan dapat mencapai hasil yang sama dalam pengujian laboratorium dan mungkin tidak aktif secara biologis. Untuk mengatasi skenario ini, para peneliti berfokus pada molekul yang berasal dari 130 reaksi kimia yang dikarakterisasi dengan baik dan dipahami dengan memanfaatkan 70,000 bahan penyusun kimia yang berbeda. Perpustakaan sangat beragam karena mewakili 10.7 juta perancah yang bukan merupakan bagian dari perpustakaan lain. Senyawa ini disimulasikan di komputer dan ini berkontribusi pada pertumbuhan perpustakaan dan membatasi keberadaan umpan.
Para peneliti melakukan percobaan docking menggunakan struktur kristal sinar-X dari dua reseptor, pertama reseptor dopamin D4 – protein penting yang termasuk dalam keluarga reseptor berpasangan protein G yang melakukan aksi dopamin – pembawa pesan kimia otak. Reseptor D4 diperkirakan memainkan peran sentral dalam kognisi dan fungsi otak lainnya yang terpengaruh selama penyakit mental. Kedua, mereka melakukan docking pada enzim AmpC yang merupakan penyebab utama resistensi antibiotik tertentu dan sulit diblokir. 549 molekul teratas dari docking reseptor D4 dan 44 teratas dari enzim AmpC dipilih, disintesis dan diuji di laboratorium. Hasil penelitian menunjukkan bahwa beberapa molekul mengikat secara kuat dan spesifik pada reseptor D4 (sementara tidak pada reseptor D2 dan D3 yang terkait erat dengan D4). Satu molekul, pengikat kuat enzim AmpC, tidak diketahui sampai sekarang. Hasil docking merupakan indikasi dari hasil pengujian dalam bioassay.
Pustaka yang digunakan dalam studi saat ini besar dan beragam dan oleh karena itu hasilnya kuat dan jelas menegaskan bahwa docking virtual dengan perpustakaan besar dapat memprediksi lebih baik dan dengan demikian mengungguli beberapa studi menggunakan perpustakaan yang lebih kecil. Senyawa yang digunakan dalam penelitian ini tersedia secara bebas di perpustakaan ZINC yang sedang diperluas dan diperkirakan akan tumbuh hingga 1 miliar pada tahun 2020. Proses pertama menemukan timbal dan kemudian merancangnya menjadi obat tetap menantang, tetapi perpustakaan yang lebih besar akan memberikan akses ke senyawa kimia baru yang dapat menyebabkan temuan mengejutkan. Studi ini menampilkan di silico pemodelan komputasi dan docking menggunakan perpustakaan yang kuat sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk menemukan senyawa terapeutik baru yang potensial untuk berbagai penyakit.
***
{Anda dapat membaca makalah penelitian asli dengan mengklik tautan DOI yang diberikan di bawah ini dalam daftar sumber yang dikutip}
Sumber (s)
1. Lyu J dkk. 2019. Docking perpustakaan ultra-besar untuk menemukan chemotypes baru. Alam.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T dan Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligan penemuan untuk semua orang. J. Kimia. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
