MM3122: Kandidat utama untuk obat Antivirus Novel melawan COVID-19

TMPRSS2 merupakan target obat penting untuk mengembangkan obat anti virus melawan COVID-19. MM3122 adalah kandidat utama yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan secara in vitro dan pada model hewan.  

Perburuan sedang berlangsung untuk menemukan novel antivirus obat-obatan melawan COVID-19, penyakit yang telah menimbulkan malapetaka dalam 2 tahun terakhir dan menjatuhkan perekonomian beberapa negara di dunia. Reseptor ACE2 dan protease serin transmembran tipe 2 (TMPRSS2) keduanya mewakili target yang sangat baik untuk penemuan obat karena keduanya memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel epitel paru-paru¹. Domain pengikatan reseptor (RBD) dari SARS-CoV-2 virus menempel pada reseptor ACE2 dan protein TMPRSS2 membantu membelah protein spike (S) virus, sehingga memulai masuknya virus dan juga membantu keluar dari sistem kekebalan². Artikel ulasan ini akan fokus pada peran dan ekspresi TMPRSS2 pada populasi manusia dan mengapa TMPRSS3122 hadir sebagai target terapi yang menarik untuk mengembangkan inhibitor dan pengembangan MMXNUMX³, sebuah novel obat yang bertindak sebagai penghambat TMPRSS2. 

TMPRSS2 milik anggota keluarga serin protease dan bertanggung jawab untuk beberapa proses patologis dan fisiologis yang terjadi dalam tubuh manusia. TMPRSS2 memotong dan mengaktifkan protein Spike SARS-CoV-2 selama fusi membran, sehingga menambah masuknya virus ke dalam sel inang. Studi telah menghubungkan perbedaan genetik, perbedaan gender dan pola ekspresi TMPRSS2 dengan kerentanan dan tingkat keparahan Covid-19 penyakit. Telah ditunjukkan bahwa aktivitas TMPRSS2 lebih tinggi pada populasi Italia daripada rekan-rekan Asia Timur dan Eropa yang menyebabkan tingkat kematian dan keparahan penyakit COVID-19 yang lebih tinggi di Italia.⁴. Selain itu, ekspresi TMPRSS2 meningkat seiring bertambahnya usia yang membuat orang tua lebih rentan terhadap COVID-19⁵. Studi lain menunjukkan bahwa kadar testosteron yang lebih tinggi terkait dengan peningkatan ekspresi TMPRSS2¹, sehingga membuat populasi pria lebih rentan terhadap COVID-19 dibandingkan dengan wanita dari kelompok usia lanjut. Ekspresi TMPRSS2 yang lebih tinggi telah terlibat dalam perkembangan kanker prostat pada pria⁶. 

Pengembangan MM3122 didasarkan pada struktur rasional obat desain. Ini termasuk dalam kelas senyawa yang dikenal sebagai ketobenzothiazoles, yang secara struktural berbeda dan menunjukkan peningkatan aktivitas dibandingkan inhibitor yang sudah dikenal seperti Camostat dan Nafamostat. MM3122 memiliki IC₅₀ (konsentrasi penghambatan setengah-maksimal) 340 pM (picomolar) terhadap protein TMPRSS2 yang diekspresikan secara rekombinan, dan EC₅₀ 74 nM dalam menghambat efek sitopatik yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 dalam sel Calu-3³. Berdasarkan penelitian pada tikus, MM3122 menunjukkan stabilitas dan keamanan metabolisme yang sangat baik dan memiliki waktu paruh 8.6 jam dalam plasma dan 7.5 jam dalam jaringan paru-paru. Karakteristik ini, bersama dengan kemanjurannya secara in vitro, menjadikan MM3122 kandidat yang cocok untuk penelitian lebih lanjut in vivo evaluasi, sehingga mengarah pada obat yang menjanjikan untuk pengobatan COVID-19. 

***

Referensi:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Kerentanan genetik COVID-19: tinjauan sistematis terhadap bukti saat ini. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mekanisme masuknya sel SARS-CoV-2. Prosiding National Academy of Sciences Mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoni M. et al 2021. Kelas baru inhibitor TMPRSS2 berpotensi memblokir masuknya virus SARS-CoV-2 dan MERS-CoV dan melindungi sel-sel epitel paru-paru manusia. PNAS 26 Oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Peran Varian Genetik dan Ekspresi Gen dalam Kerentanan dan Keparahan COVID-19.  Ann Lab Kedokteran 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Perbedaan usia dan jenis kelamin dalam ekspresi ACE2 dan TMPRSS2 dalam sel epitel mulut. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Tinjauan tentang Ekspresi, Peran Patologis, dan Penghambatan TMPRSS2, Protease Serine yang Bertanggung Jawab untuk Aktivasi Protein Spike SARS-CoV-2”, Scientifica, vol . 2021, ID Artikel 2706789, 9 halaman, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***