Manusia tidak akan ada tanpanya virus karena protein virus memainkan peran kunci dalam pengembangan manusia embrio. Namun, terkadang hal tersebut menimbulkan ancaman nyata dalam bentuk penyakit seperti yang terjadi pada pandemi COVID-19 saat ini. Ironisnya, virus terdiri dari ~8% genom kita, yang diperoleh selama evolusi, menjadikan kita “hampir seperti khayalan”.
Kata paling terkenal dan mengerikan tahun 2020 tanpa keraguan adalah 'virus'. Novel coronavirus bertanggung jawab atas penyakit COVID-19 yang belum pernah terjadi sebelumnya dan hampir runtuhnya ekonomi dunia. Semua ini disebabkan oleh partikel kecil yang bahkan tidak dianggap hidup 'sepenuhnya' karena berada dalam keadaan non-fungsional di luar inang, sementara hanya bertahan di dalam setelah menginfeksi inang. Lebih mengejutkan dan mengejutkan adalah kenyataan bahwa manusia telah membawa “gen” virus sejak dahulu kala dan saat ini gen virus mencakup ~8% dari total populasi manusia genom (1). Sebagai gambaran saja, hanya ~1% manusia genom secara fungsional aktif bertanggung jawab untuk membuat protein yang menentukan siapa kita.
Kisah hubungan antara manusia dan virus dimulai 20-100 juta tahun yang lalu ketika nenek moyang kita terinfeksi virus. Setiap keluarga retrovirus endogen berasal dari infeksi tunggal sel germline oleh retrovirus eksogen yang setelah berintegrasi dengan nenek moyang kita, berkembang dan berevolusi (2). Perbanyakan diikuti dengan transfer horizontal dari orang tua ke keturunannya dan saat ini kita memiliki genom virus yang tertanam dalam DNA kita sebagai manusia retrovirus endogen (HERV). Ini adalah proses yang berkesinambungan dan bahkan mungkin sedang terjadi saat ini. Selama evolusi, HERV ini mengalami mutasi dan menjadi stabil di dalam tubuh manusia genom dan kehilangan kemampuannya untuk menyebabkan penyakit. Yang endogen retrovirus tidak hanya hadir di dalamnya manusia tetapi ada di mana-mana di semua organisme hidup. Semua retrovirus endogen yang dikelompokkan ke dalam tiga kelas (Kelas I, II dan III) yang terdapat pada spesies hewan berbeda menunjukkan hubungan filogenetik berdasarkan kesamaan urutannya (3) seperti yang digambarkan pada Gambar di bawah. HERV termasuk dalam kelompok Kelas I.
Dari berbagai retrovirus yang tertanam di dalamnya manusia genom, contoh klasik yang patut disebutkan di sini, adalah protein retroviral yang merupakan protein selubung sangat fusogenik yang disebut syncytin, (5) yang fungsi aslinya dalam virus adalah menyatu dengan sel inang untuk menyebabkan infeksi. Protein ini sekarang telah diadaptasi manusia untuk membentuk plasenta (peleburan sel untuk membuat sel berinti banyak) yang tidak hanya menyediakan makanan bagi janin dari ibu selama kehamilan tetapi juga melindungi janin dari sistem kekebalan ibu karena sifat imunosupresif dari protein syncytin. HERV khusus ini telah terbukti bermanfaat bagi manusia ras dengan mendefinisikan keberadaannya.
HERV juga terlibat dalam memberikan kekebalan bawaan kepada inang dengan mencegah infeksi lebih lanjut virus atau mengurangi keparahan penyakit setelah terinfeksi ulang dengan jenis penyakit serupa virus. Tinjauan tahun 2016 oleh Katzourakis dan Aswad (6) menggambarkan hal itu endogen virus dapat bertindak sebagai elemen pengatur gen yang mengontrol fungsi kekebalan tubuh, sehingga mengarah pada pengembangan kekebalan. Pada tahun yang sama, Chuong et al (7) menunjukkan bahwa HERV tertentu bertindak sebagai peningkat regulasi dengan memodulasi ekspresi gen yang dapat diinduksi IFN (interferon) sehingga memberikan kekebalan bawaan. Produk ekspresi HERV juga dapat bertindak sebagai pola molekuler terkait patogen (PAMPs), memicu reseptor seluler yang bertanggung jawab untuk garis pertahanan pertama inang (8-10).
Aspek lain yang menarik dari HERV adalah bahwa beberapa dari mereka menunjukkan polimorfisme penyisipan, yaitu jumlah salinan yang berbeda hadir dalam genom karena peristiwa penyisipan. Sebuah penelitian terhadap 20 subjek yang berasal dari kelompok etnis yang berbeda mengungkapkan pola polimorfisme penyisipan antara 0-87% di semua subjek (11). Hal ini dapat memiliki implikasi dalam menyebabkan penyakit dengan aktivasi gen tertentu yang sebaliknya diam.
HERV tertentu juga telah terbukti terkait dengan perkembangan gangguan autoimun seperti multiple sclerosis (12). Dalam kondisi fisiologis normal, ekspresi HERV diatur secara ketat sementara dalam kondisi patologis karena perubahan lingkungan eksternal/internal, perubahan hormonal dan/atau interaksi mikroba dapat menyebabkan disregulasi ekspresi HERV, yang menyebabkan penyakit.
Karakteristik HERV di atas menunjukkan bahwa tidak hanya kehadirannya di dalam tubuh manusia genom tidak dapat dihindari tetapi mereka memiliki kemampuan untuk mengatur homeostasis sistem kekebalan tubuh baik dengan mengaktifkan atau menekannya, sehingga menyebabkan efek yang berbeda (dari bermanfaat hingga menyebabkan penyakit) pada inang.
Pandemi COVID-19 juga disebabkan oleh retrovirus SARS-nCoV-2, yang termasuk dalam keluarga influenza, dan masuk akal bahwa, selama evolusi, genom yang terkait dengan keluarga influenza ini virus terintegrasi ke dalam manusia genom dan sekarang hadir sebagai HERV. Diperkirakan bahwa HERV ini mungkin menunjukkan polimorfisme yang berbeda, seperti disebutkan di atas, di antara orang-orang dari etnis yang berbeda. Polimorfisme ini dapat berupa jumlah salinan diferensial HERV tersebut dan/atau ada tidaknya mutasi (perubahan urutan genom) yang terakumulasi selama periode waktu tertentu. Variabilitas dalam HERV terintegrasi ini dapat memberikan penjelasan mengenai perbedaan tingkat kematian dan tingkat keparahan penyakit COVID-19 di berbagai negara yang terkena dampak pandemi ini.
***
Referensi:
1. Griffiths DJ 2001. Retrovirus endogen di manusia urutan genom. Biol Genom. (2001); 2(6) Ulasan 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). "Retrotransposon, Retrovirus Endogen, dan Evolusi Retroelemen". Di Peti Mati, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (eds.). Retrovirus. Pers Laboratorium Cold Spring Harbor. PMID 21433351.
3. Vargiu L, dkk. Klasifikasi dan karakterisasi manusia retrovirus endogen; bentuk mosaik adalah hal biasa. Retrovirologi (2016); 13: 7. DOI: 10.1186 / s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (karya turunan: Fgrammen (talk)), 2010. Tersedia online di https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Diakses pada 07 Mei 2020
5. Pirang, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, HAI; Oriol, G; Kapel-Fernandes, S; Mandrandes, S; Palu, F; Cosset, FL (7 April 2000). “Sebuah amplop glikoprotein dari manusia endogen retrovirus HERV-W diekspresikan dalam plasenta manusia dan memadukan sel-sel yang mengekspresikan reseptor retrovirus mamalia tipe D”. J.Virol. 74 (7): 3321–9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A, dan Aswad A. Evolusi: Endogen virus Memberikan Jalan Pintas dalam Imunitas Antiviral. Biologi Saat Ini (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC, dan Feschotte C. Evolusi regulasi imunitas bawaan melalui kooptasi retrovirus endogen. Sains (2016) Vol. 351, Edisi 6277, hlm. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. Pedang bermata dua dari ekspresi gen (kembali) oleh agen hipometilasi: dari mimikri virus hingga eksploitasi sebagai agen utama untuk modulasi pos pemeriksaan imun yang ditargetkan. Sinyal Komunikasi Sel (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Aktivasi respon imun bawaan secara endogen retrovirus. J Gen Virol. (2015) 96:1207–1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Correspondence S. Menghambat metilasi DNA menyebabkan respons interferon pada kanker melalui dsRNA termasuk retrovirus endogen. Sel (2015) 162:974–986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M dan Nermin G. Manusia endogen retrovirus-Skrining penyisipan H. Laporan Pengobatan Molekuler (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V, dan Cynis H. Retrovirus Endogen Manusia dan Perannya dalam Perkembangan Gangguan Autoimun Seperti Multiple Sclerosis. Mikrobiol Depan. (2018); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
***
